Гепатолентикулярная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова, или гепатоцеребральная дегенерация)

kolc kayzer-fleysheraГепатолентикулярная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова, или гепатоцеребральная дегенерация) — редкое наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена меди с накоплением ее в печени и в других органах. Заболевание протекает с преимущественным поражением печени и ЦНС (чечевидных ядер, подкорки и коры), а также коричнево-зеленой пигментацией края роговицы, поражением почек.

Этиология и патогенез. Гепатолентикулярная дегенерация наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гетерозиготы по болезни Вильсона-Коновалова составляют около 1% клинически здоровых лиц. Они являются носителями патологического аллеля и могут обнаруживать аномалии метаболизма меди. У потомства гетерозиготных родителей насчитывается 25% больных детей, 25% здоровых детей и 50% детей-гетерозигот, у которых генотип подобен родительскому. В скрытом гетерозиготном состоянии ген болезни Вильсона-Коновалова распространяется в популяции, не подвергаясь воздействию естественного отбора.

Частоту гена болезни Вильсона-Коновалова разные авторы оценивают различно: от 1:200 до 1:500. Частота заболевания 1:200 000; по данным P. G. Renger (1989), она может достигать 5,33:200 000. Частота заболеваний выше при кровнородственных браках. Выявлена полная конкордантность по болезни Вильсона-Коновалова у однояйцовые близнецов, что свидетельствует об очень высокой пенетрантности гена гепатолентикулярной дегенерации. При болезни Вильсона-Коновалова обнаруживается генетический дефект синтеза церулоплазмина, который относится к а2-глобулинам.

С пищей за сутки в организм поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируются с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой. При болезни Вильсона-Коновалова обнаруживается увеличение абсорбции меди в кишечнике, в 95% случаев выявляется снижение синтеза церулоплазмина и экскреции меди с желчью. При этом увеличивается содержание в крови и тканях свободной меди, а также выделение ее с мочой.

Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является депонирование ее в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

Несмотря на важную роль церулоплазмина в патогенезе гепатолентикулярной дегенерации, у 5% больных имеется нормальный уровень церулоплазмина в сыворотке крови. Содержание церуплазмина не всегда хорошо коррелирует с длительностью и выраженностью заболевания. Биопсия печени у больных с гепатолентикулярной дегенерацией с нормальным содержанием церулоплазмина позволяет обнаружить избыточное количество меди даже на доклинической стадии.

Желчь — главный физиологический путь экскреции меди в печени. У здорового взрослого человека выделение меди с желчью составляет 1,2-1,7 мг/сутки, а при болезни Вильсона-Коновалова оно снижается до 0,6 мг/сутки. Известно, что билиарный цирроз или атрезия желчных ходов, а также холестаз любой другой этиологии может вызывать значительную задержку меди. Важно отметить, что уровень церулоплазмина у этих больных остается нормальным.

Клиническая картина. Главные симптомы болезни обусловлены поражением печени и ЦНС. Печень в первую очередь подвергается токсическому воздействию меди. Неврологические проявления заболевания чаще всего приходятся на возраст 15-30 лет, а поражение печени у тех же больных наблюдается в 5-6-летнем возрасте и даже раньше. Долгие годы оно протекает бессимптомно или имеет стертую клиническую картину, поэтому заболевание чаще диагностируется только при появлении неврологической симптоматики. На начальной стадии болезни изменения в печени неспецифические — мелко- и среднекапельная жировая дистрофия, некрозы единичных гепатоцитов, пери портальный фиброз.

Далее поражение печени при гепатоцеребральной дистрофии протекает как ХАГ с желтухой, высокой активностью аминотрансфераз, гипергаммаглобулинемией. Нередки случаи с существенно менее активным течением. При прогрессировании процесса развивается цирроз печени с портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью. Болезнь Вильсона-Коновалова может десятилетиями проявляться признаками цирроза печени, часто отмечаются заболевания циррозом печени других членов семьи. Правильной диагностике способствуют выявление кольца Кайзера-Флейшера, исследование содержания церулоплазмина, биопсия печени.

Существует также абдоминальная форма болезни — форма Керара, при которой поражение печени преобладает в течение всей болезни и рано осложняется печеночной недостаточностью [Подымова С. Д., Яснова Н. И., 1983]. Постоянное наличие больших количеств несвязанной меди в сыворотке крови и повышенное отложение ее не только в печени, но и в других органах приводит к повреждению головного мозга, роговицы, почек, скелета, гемолизу эритроцитов.

Среди неврологических симптомов следует выделить флексорно-экстензорный тремор. Его выраженность колеблется от едва заметного дрожания рук до трясения и всего тела. Тремор усиливается при волнении и целенаправленных действиях. Умеренный тремор у ряда больных может быть более выраженным на одной стороне. Тремор пальцев вытянутых рук типичный, «порхающий».

Мышечная дистония в большей или меньшей степени отмечается у всех больных. Неврологические симптомы дрожательно-ригидной формы демонстрируют различные сочетания тремора и ригидности. Кроме того, определяют гипомимию, гиперсаливацию, затрудненную монотонную речь, снижение интеллекта. Акинетико-ригидная форма сопровождается ярко выраженным ригидным синдромом, затрагивающим различные группы мышц. Движения и речь затруднены, больные отличаются замедленностью и бедностью движений, отмечаются гиперсаливация, макроглоссия, снижение интеллекта.

Поражение почек при гепатолентикулярной дегенерации проявляется периферическими отеками, микрогематурией, незначительной протеинурией, повышением концентрации креатинина в сыворотке крови. Как ранний симптом может наблюдаться макро- и микрогематурия. Характерны канальцевые нарушения: аминоацидурия, глюкозурия, фосфатурия, микрогематурия. Наиболее часто в моче обнаруживают треонин, тирозин, лизин, валин, фенилаланин.

Острый внутрисосудистый гемолиз часто осложняет течение болезни Вильсона-Коновалова, у 15% пациентов могут быть его клинические проявления. Гемолиз обычно временный, проходит самостоятельно, предшествуя ярким клиническим проявлением поражения печени в течение нескольких лет; приходится дифференцировать его от несфероцитарной, Кумбс-отрицательной гемолитической анемии. Иногда острый гемолиз может наблюдаться одновременно с острой печеночной недостаточностью. Смерть в этих случаях наступает от острой печеночной и почечной недостаточности. Предполагается влияние больших количеств свободной меди в плазме на мембраны эритроцитов и гемоглобин.

При болезни Вильсона-Коновалова может наблюдаться костно-суставной синдром с остеопорозом или остеомаляцией, поражением коленных суставов и позвоночника.

Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера-Флейшера на роговице при исследовании с помощью щелевой лампы. Следует заметить, однако, что кольцо Кайзера-Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных. Кроме того, оно неспсцифично и может наблюдаться при первичном билиарном циррозе.

Диагноз подтверждают данные о нарушении обмена меди:

  1. снижение содержания или отсутствие церулоплазмина в сыворотке крови (обычно 0-200 мг/л при норме 350 мг/л); эти показатели выявляются у 95% больных и 10% здоровых гетерозиготных носителей;
  2. увеличение содержания не связанной с церулоплазмином меди в сыворотке крови до 300 мкг/л и более;
  3. повышение содержания меди в органах, в частности в биоптатах печени, до 250 мкг/с сухой массы и более;
  4. повышение экскреций меди с мочой (более 200 мкг/сутки при норме меньше 70 мкг/сутки).

Для количественного определения меди в биопататах печени используют атомно-абсорбционную спектрофотометрию, рентгеноструктурный анализ. Гистологическое выявление меди производится с помощью окраски рубеановой кислотой, родамином и орсеином, но диагностическое значение их ограничено.

В последние годы для диагностики болезни Вильсона-Коновалова используют поглощение печенью радиоактивной меди. Эта методика имеет особую ценность для выявления не только больных с гепатолентикулярной дегенерацией, но и гетерозиготных носителей. Соотношение радиоактивности печени через 24 и 2 и после внутри венного введения изотопа в норме равно 1,4/9, тогда как при болезни Вильсона-Коновалова это соотношение составляет 0,2/0,3. Гетерозиготные носители и больные с «невильсоновскими» заболеваниями печени имеют соотношение, равное единице. Кинетика радиоактивной меди позволяет дифференцировать болезнь Вильсона — Коновалова от гепатоцеребрального синдрома при заболеваниях печени.

Лечение. Патогенетическая терапия гепатоцеребральной дистрофии направлена на выведение избытка меди из организма для предупреждения ее токсического воздействия. Рекомендуется диета № 5 по Певзнеру, богатая белком, с ограничением содержащих медь продуктов: баранины, курятины, утятины, колбасы, рыбы, ракообразных, шампиньонов, кресс-салата, щавеля, лука-порея, редиса, бобовых, орехов, чернослива, каштанов, шоколада, какао, меда, перца и др. Используются препараты, связывающие и выводящие медь из организма.

  • БАЛ-британский антилиюзит (2,3-димеркаптопропанол) вводится внутримышечно по 1,25-2,5 мг/кг 2 раза в день в течение 10-20 дней, перерыв между курсами 20 дней. Другая методика применения — введение 200-300 мг 2 раза в день в течение нескольких месяцев до получения эффекта. Применение препарата ограничено из-за болезненности инъекций и появления признаков интоксикации при длительном лечении.
  • Унитиол (5% раствор), по 5-10 мл ежедневно или через день, на курс 25–30 внутримышечных инъекций. Повторные курсы через 2-3 мес.
  • D-пеницилламин получил наибольшее распространение при лечении гепатоцеребральной дистрофии. Механизм действия препарата точно не установлен; предполагают, что он образует такие соединения с медью, которые легко фильтруются через почечные клубочки, т.е. увеличивается выведение меди с мочой, Дозы, рекомендуемые различными авторами, составляют от 0,3-1,3 до 3-4 с/сут в зависимости от величины экскреции меди с мочой. Оптимальная доза препарата 0,9-1,2 с/сут. Лечение проводится в течение всей жизни. Доза препарата должна устанавливаться ежегодно, а при длительном лечении — каждые 2 года на основании выделения меди с мочой, контрольных биопсий печени и определения содержания меди в биоптатах.

Клиническое улучшение под влиянием лечения выражается в сглаживании неврологической симптоматики, снижении активности воспалительного процесса в печени. При успешной терапии под влиянием D-пеницилламина выведение меди с мочой увеличивается в 3-5 раз.

По данным ряда авторов, в первые 2-3 недели от начала лечения наблюдают усугубление неврологической симптоматики и ухудшение функциональною состояния печени, сменяющиеся их улучшением. В литературе есть описания полного исчезновения клинических симптомов болезни и активности хронического гепатита и цирроза по данным биопсии печени спустя годы после применения препарата.

При лечении D — пенициллмином возможны гематологические, почечные и кожные осложнения. Злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоцитопения и лейкопения наиболее часто наблюдаются в первые 6 недели лечения; контрольные анализы крови сначала делают 2 раза в неделю, а затем 1 раз в месяц. Нефротический синдром наблюдается обычно в период от 2 месяца до 2 лет после начала лечения. Он может исчезать спонтанно или при применении глюкокортикоидов.

Кожные осложнения — локальная и генерализованная эритема, уртикарные высыпания, геморрагические кожные экстравазаты, сухость кожи лица; при очень длительном применении препарата иногда возникают глубокие язвы на конечностях, чаще на голенях. Прекращение приема D-пеницилламина приводит к исчезновению кожных осложнений. Из других осложнений возможны диспепсические расстройства, снижение или потеря вкуса.

Противопоказанием к лечению D-пеницилламином служат лейкопения, тромбоцитопения, а также прекома и кома.

В лечении гепатоцеребральной дистрофии широко применяют витамины B1 и В6, так как при этом заболевании избыточные количества меди блокируют их активность. Показаны препараты, улучшающие обмен гепатоцитов. Имеются сообщения о лечебном эффекте значительно менее токсичного, чем D-пеницилламин, сульфата цинка, он тормозит абсорбцию меди в кишечнике. Доза — 200 мг 3 раза в день за 30 мин до еды.

Прогноз. Течение заболевания прогрессирующее, ведущее к инвалидности. Прогноз значительно улучшился с применением D-пеницилламина; на ранних стадиях заболевания он в ряде случаев способствует нормализации клинической картины и сохранению работоспособности. Терапия на поздних стадиях болезни не предотвращает осложнений цирроза печени.

Профилактика заключается в раннем обнаружении болезни. Существенное значение для успеха терапии и предотвращения тяжелых поражений нервной системы и печени, свойственных развернутой стадии болезни Вильсона-Коновалова, имеет ранняя диагностика заболевания.

Искусственная вентиляция легких (искусственное дыхание)

Показанием к искусственной вентиляции (вспомогательному и искусственному дыханию) легких являются резкое ослабление или отсутствие самостоятельного дыхания, возникающие обычно в терминальных ...
Подробнее

Неотложная помощь при внезапной остановке сердца

Остановка сердца — самая частая непосредственная причина смерти. Она может наступить внезапно среди «полного благополучия», казалось бы, у вполне здорового ...
Подробнее

Первая помощь при кровотечениях

Общеизвестно, как опасны травмы, сопровождающиеся повреждениями кровеносных сосудов. И от того, насколько умело и быстро будет оказана первая помощь пострадавшему, ...
Подробнее

Пищевые отравления

Отравления бывают вызваны разными причинами и проявляются различными симптомами. От характера отравления и отравляющего вещества зависят ваши действия по оказанию ...
Подробнее