Миеломная болезнь (множественная миелома)

mielomaМиеломная болезнь (множественная миелома) – В-клеточная опухоль, характеризующаяся патологической пролиферацией В-клеток конечной стадии дифференцировки (плазматическая клетка). Она составляет 10% от всех гематологических опухолей, ежегодная заболеваемость 3-5 на 100 тыс. человек.

Патогенез. Ионизирующее излучение увеличивает частоту заболеваемости. Иммуноглобулины, или гамма-глобулины, составляющие большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Каждая плазматическая клетка способна к синтезу единственного эпитоп-определенного антитела с каппа- или лямбда-легкой цепью.

К повышению синтеза иммуноглобулинов могут приводить как доброкачественные, так и злокачественные заболевания. К доброкачественным причинам гипергаммаглобулинемии относятся хроническая антигенная стимуляция В-лимфоцитов, а также функциональные иммунные нарушения, приводящие к повышенному синтезу поликлональных иммуноглобулинов. В отличие от моноклональных антител, поликлональные антитела являются гетерогенными по изотипу, специфичности и типу легкой цепи.

Моноклональные иммуноглобулины (М-протеины) имеют идентичный тип легкой цепи и эпитоп. Антигенная специфичность белков М часто не идентифицируема, но, как считается, они направлены к антигенам, с которыми пациент встречался в прошлом. Подтверждает эту концепцию сообщение о пациенте, который в детстве был вакцинирован лошадиной сывороткой, а спустя 33 года заболел миеломной болезнью со специфичностью протеина М к конскому белку. Некоторые М-протеины специфичны к вирусными и бактериальными антигенам, другие имеют свойства аутоантител.

Бесконтрольный и беспредметный синтез моноклонального иммуноглобулина подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считалось, что такой клеткой при множественной миеломе является пре-В-клетка, но обнаружение миеломоноцитарных, эритроидных и мегакариоцитарных маркеров на клетке-предшественнице у больных миеломной болезнью предполагает более высокий уровень поражения — уровень полипотентной стволовой клетки.

Характерными множественными хромосомными нарушениями при миеломной болезни являются моносомия 13- й хромосомы, трисомии хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15, и 19-й. Часто наблюдаются структурные нарушения хромосомы 1 без специфического покуса дефекта; 14д32(локус IgH) в 20-40% случаев; 11 ql3 (локус протоонкогена BCL-1) в 20% случаев, в основном это транслокация t (11; 14)(ql3;q32); интерстициальные делеции dell3ql4 в 15% случаев; и del8q24 в 10% случаев.

Исследуется роль цитокинов, особенно интерлейкина-5 (ИЛ-5) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые обладают функциями аутокринных и паракринных факторов роста. Клетки человеческой миеломы продуцируют ИЛ-6 и экспрессируют рецепторы к ИЛ-6 в культуре. Кроме того, антитела к ИЛ-6 подавляют в опытах in vitro рост миеломных клеток. Возможность вмешательства в этот аутокринный механизм может определять терапевтическую стратегию в будущем. Помимо рецепторов к ИЛ-6 на миеломных клетках имеются рецепторы к ИЛ-5, альфа-интерферону, витамину D3, эстрогенам, прогестеронам и глюкокортикоидам.

Временной интервал от опухолевой трансформации отдельной клетки-предшественницы до клинических проявлений миеломной болезни определить трудно, по-видимому, это несколько лет. Время удвоения опухолевой массы для множественной миеломы, основанное на увеличении белка М в 2 раза, составляет около 6 мес, но это время неизменно увеличивается по мере увеличения массы опухоли. Максимальное число плазматических клеток, при котором болезнь еще не проявляется клинически, составляет приблизительно 100 клеток. Требуется около 40 делений клетки или удвоений числа клеток, для того чтобы опухолевая стволовая клетка созрела в плазматическую и начала секретировать белок М.

От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20-30 лет. При опухолевой трансформации плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства — способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространенной многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально (солитарная плазмацитома). Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем развивается явная клиническая картина множественной миеломы.

Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток (иногда с признаками атипизма) и с секрецией моноклонального иммуноглобулина. Присутствие моноклонального М-протеина в сыворотке или в моче отмечается в 99% случаев миеломной болезни. В связи с дисбалансом синтеза иммуноглобулинов обычно имеется избыток легких цепей, которые фильтруются и катаболизируются в почках и обнаруживаются в моче.

Скопления плазматических клеток обнаруживаются преимущественно в костях. Иногда поражаются экстрамедуллярные зоны — верхние дыхательные пути, легкие, яички, кишечник, щитовидная железа. Наиболее характерно поражение плоских костей позвоночника, что вызывает болевой синдром и компрессионные переломы позвонков, патологические переломы ребер и других длинных костей. Боли в костях могут быть первым проявлением множественной миеломы и отмечаются более чем у 70% больных.

Повреждения костей обычно характеризуются как «перфоративные» остеолитические очаги, что обусловлено секрецией плазматическими клетками факторов, активирующих остеокласты, которые лизируют костную ткань. Недавно эти факторы были идентифицированны как фактор некроза опухоли (ТНФ-бета) и интерлейкин 1-бета. У некоторых пациентов очевидный при рентгенографии системный остеопороз при микрорадиографии или КТ оказывается трабекулярным разрушением кости. Повреждения кости при множественной миеломе лучше всего выявляются при обычном рентгенологическом исследовании или КТ. Радионуклидное сканирование при отсутствии активности остеобластов не информативно. Изредка наблюдаются остеосклеротические повреждения.

Наиболее тяжелое осложнение поражения костей — экстрадуральное сдавление спинного мозга. Это экстренная ситуация, требующая незамедлительной диагностической миелографии или МРТ, назначения кортикостероидов и лучевой терапии. При компрессии спинного мозга необходима быстрая хирургическая помощь — ламинэктомия и декомпрессия.

Другим следствием костных поражений при множественной миеломе является гиперкальциемия. Она отмечается более чем у 30% пациентов и в значительной степени обусловлена фактором, активирующим остеокласты, что приводит к резорбции кости. Гиперкальциемию усугубляют нарушение функции почек и гипоальбуминемия, низкая физическая активность больных. Часть М-протеинов могут связывать кальций, таким образом защищая больного от гиперкальциемии.

У 60% больных обнаруживается анемия, нередко встречаются и другие цитопении. Такое угнетение кроветворения может быть как при массивном, так и при минимальном поражении костного мозга. Низкий уровень эритропоэтина и быстрый ответ на лечение препаратами эритропоэтина свидетельствует о том, что в патогенезе анемии участвуют и другие факторы. Позже, в ходе болезни, цитопении — неизменное явление и обычно они связаны с прогрессией заболевания и лечением. Типичные проявления миелодисплазии можно заметить после длительной терапии алкилирующими (мельфалан) препаратами, иногда (у 2-6% больных) она приводит к развитию острого лейкоза (обычно миеломонобластного).

У небольшого числа больных в периферической крови обнаруживаются многочисленные плазматические клетки, т.е. наблюдается картина плазмоклеточного лейкоза. Эти больные часто страдают миеломной болезнью с секрецией IgE, но это может быть терминальной стадией болезни у пациентов с другими типами моноклонального Ig. Имеются сообщения о том, что миеломная болезнь и de novo развившийся плазмабластный лейкоз — генетически различные заболевания.

При исследовании сывороточных иммуноглобулинов обнаруживается значительное снижение уровней других иммуноглобулинов у более 90% больных. Это одна из причин восприимчивости пациентов с множественной миеломой к инфекциям, которые являются одной из главных причин смерти при этой патологии. Часто инфекции обусловлены капсулообразующей грамположительной и грамотрицательной флорой — Pneumococcus и Haemophilus influenzae.

Отмечено, что спектр инфекционных болезней у этих пациентов в последние годы изменился в связи с большим количеством инфекций, вызываемых грамотрицательной флорой. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, это проявляется в их патологическом хемотаксисе и миграции. Клеточный иммунитет при множественной миеломе обычно нормален.

Органом, наиболее часто поражаемым при миеломной болезни, является почка (50% случаев). Поражение почек обусловлено нефротоксичностью легких цепей, гиперкальциемией, гиперурикемией и отложением амилоида. Основными локусами повреждения в почке являются почечные канальцы и клубочки. Находящиеся в плазме крови легкие цепи фильтруются через почки и повторно поглощаются и катаболизируются в канальцах. Почему некоторые легкие цепи нефротоксичны, а другие нет — неясно, но большее количество повреждений связано с лямбда-цепями. Считается что виной всему — некоторые физико-химические свойства легких цепей, типы их изоэлектрических точек. Повреждение клеток канальцев ведет к образованию белковых цилиндров. Развивается воспаление с последующим фиброзом и почечной недостаточностью — «миеломная почка».

Острая почечная недостаточность при моноклональной гаммапатии с высокой степенью вероятности свидетельствует о множественной миеломе. Этиология почечной недостаточности многофакторная: дегидратация, инфекция, гиперкальциемия и использование йодсодержащего контраста могут внести свою лепту в ее развитие. В 50% случаев почечная недостаточность обратима, особенно когда поражение почечных канальцев не обширно. Гломерулярные повреждения вызваны депонированием каппа-цепей и развиваются постепенно с течением болезни.

Наиболее повреждающим и продолжительным является действие парапротеина — депонирование амилоида, обнаруживаемое в почках, сердце, печени, селезенке, коже, мышцах, языке и желудочно-кишечном тракте. Амилоид состоит из свободных легких цепей, чаще всего лямбда-типа. При неадекватно высокой секреции избыточное количество легких цепей собирается внутри плазматических клеток в нитчатые включения, ультраструктурно идентичные амилоиду. Затем они выделяются и подвергаются «переработке» макрофагами, что приводит к образованию аморфного вещества, окрашиваемого конго красным, и вызывающее зеленое (как яблоко) свечение при поляризационной микроскопии.

Амилоид нерастворим, устойчив к протеолизу и часто вызывает необратимое повреждение жизненно важных органов. Средняя продолжительность жизни пациентов с множественной миеломой, осложненной амилоидозом, составляет 6-8 мес.

Нарушения коагуляции объясняются неопределенными взаимодействиями между М-белком и факторами свертывающей системы крови и/или тромбоцитами. Диффузная кожно-слизистая кровоточивость обычно сопутствует гипервискозному синдрому. Наиболее частыми лабораторными находками у пациентов с множественной миеломой являются увеличенное время кровотечения, по причине «окутывания» и блокады рецепторов поверхности тромбоцита, и удлинение тромбинового времени, объясняемое вмешательством в механизм полимеризации фибрина. Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения нечасты.

В единичных случаях М-протеин имеет специфичность к фактору Виллебранда или фактору VIII, и вызывает геморрагический диатез. Некоторые из М-протеинов нерастворимы при низкой температуре и называются криоглобулинами. Присутствие криоглобулинов вызывает синдром Рейно, ишемию пальцев и даже гангрену.

Общий анализ крови. Возможны небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз, увеличение СОЭ. Иногда в периферической крови могут обнаруживаться 1-2 плазматические клетки.

Биохимический анализ крови: гипонатриемия, гиперкальциемия (вследствие нарушения экскреции и остеолизиса), повышение содержания креатинина, мочевины, ЛДГ. Повышение сывороточного белка выше 80 г/л за счет фракции глобулинов.

При иммунохимическом исследовании крови и мочи наиболее часто определяют парапротеин класса IgG, другие классы (IgA, IgD, IgE) встречают реже.

Общий анализ мочи: повышение относительной плотности, протеинурия, гематурия, в осадке могут быть цилиндры.

Пункция костного мозга. Плазмацитоз (>12% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки — с широкой, интенсивно синей цитоплазмой (которая может быть вакуолизирована), с четкими границами, и округлым или овальным эксцентричным ядром. Ядерный хроматин имеет характерный «колосовидный» рисунок.

Рентгенологическое исследование костей выявляет зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают ограниченные лирические поражения без признаков склероза и границ реактивного воспаления. Возможны компрессионные переломы позвоночника с остеофитозом или экстрадуральным сдавлением спинного мозга.

Лечение. Показания к химиотерапии — гиперкальциемия, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, оссалгии, множественные костные поражения с патологическими переломами, признаки сдавления спинного мозга. Мелфалан (алкеран) с преднизолоном применяют, чередуя низкие дозы (9 мг/м2 внутрь в течение 4 дней, повторяя каждые 4-6 нед). Ремиссии развиваются постепенно, достигают плато и составляют 50-60%. Терапия переносится хорошо.

Полихимиотерапия по программам М2 и VAD предназначена для больных с более распространенным заболеванием и худшим прогнозом, однако, по мнению большинства исследователей, эти программы не превосходят М+Р ни по количеству ремиссий, ни по их продолжительности, ни по общей выживаемости больных. Кроме того, режим VAD обычно применяется в качестве интенсификации лечения, если на терапии первой линии не была получена ремиссия или ее продолжительность была низкой.

Применение препаратов альфа-интерферона — одна из новых стратегий в лечении множественной миеломы, поэтому ценность метода пока недостаточно определена. Обычно препарат применяется во время фазы плато, полученной на химиотерапии. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссии. Альфа-интерферон применяется в дозе 3-6 млн ЕД п/к, в/к или в/м 3 раза в неделю как монотерапия, так и в сочетании с другими программами.

У больных молодого возраста с плохим прогнозом все чаще проводится высокодозная терапия с последующей аллотрансплантацией или аутотрансплантацией стволовых клеток крови или костного мозга. По данным разных источников, это достаточно эффективный метод лечения: он увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Хирургическое лечение показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов. В последнем случае операция не исключает сопутствующую химиотерапию.

Лучевая терапия показана как паллиативное лечение для ослабленных больных, при почечной недостаточности, резистентности опухоли к химиотерапии. В качестве основного лечения — при локальных костных поражениях.

Искусственная вентиляция легких (искусственное дыхание)

Показанием к искусственной вентиляции (вспомогательному и искусственному дыханию) легких являются резкое ослабление или отсутствие самостоятельного дыхания, возникающие обычно в терминальных ...
Подробнее

Неотложная помощь при внезапной остановке сердца

Остановка сердца — самая частая непосредственная причина смерти. Она может наступить внезапно среди «полного благополучия», казалось бы, у вполне здорового ...
Подробнее

Первая помощь при кровотечениях

Общеизвестно, как опасны травмы, сопровождающиеся повреждениями кровеносных сосудов. И от того, насколько умело и быстро будет оказана первая помощь пострадавшему, ...
Подробнее

Пищевые отравления

Отравления бывают вызваны разными причинами и проявляются различными симптомами. От характера отравления и отравляющего вещества зависят ваши действия по оказанию ...
Подробнее