Патогенез бронхиальной астмы

patbrastУзловым звеном патогенеза бронхиальной астмы является измененная реактивность бронхов, приводящая к возникновению приступов бронхиальной астмы, патофизиологическими механизмами которых являются бронхоспазм, гиперриния и дискриния, отек слизистой оболочки бронхов. В основе измененной реактивности бронхов лежат наследственные, врожденные и (или) приобретенные биологические дефекты.

В патогенезе бронхиальной астмы следует учитывать изменения реактивности органов внешнего дыхания, связанные с циркадными (суточными) ритмами бронхиального сопротивления. По данным различных авторов, у здоровых лиц наиболее высокое бронхиальное сопротивление зарегистрировано утром, сразу после пробуждения, с постепенным снижением бронхиального сопротивления в течение дня. У больных бронхиальной астмой была отмечена большая разнородность полученных данных. Наиболее выраженное повышение бронхиального сопротивления зарегистрировано в 4, 8 и 24 часа. Знание суточных колебаний бронхиального сопротивления, весьма индивидуальных для каждого больного, открывает перспективы для хронотерапии бронхиальной астмы.

Измененная реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой проявляется в повышении бронхиального сопротивления в ответ на физическую нагрузку, воздействия холодного воздуха, раздражающих газов и пылей, что, вероятно, обусловлено вирусным рефлексом, возникающим на фоне повышенной чувствительности бронхиальных рецепторов. Об измененной реактивности бронхов свидетельствует также значительное повышение чувствительности бронхов к ацетилхолину не только у больных бронхиальной астмой, но и у их кровных родственников, что, вероятно, указывает на наличие у них биологического дефекта, создающего предрасположение к бронхиальной астме.

Установлено, что на проходимость бронхов влияет раздражение рецепторов слизистой оболочки носа, так называемый ринобронхиальный рефлекс, который проявляется повышением или понижением бронхиального сопротивления на механическое и обонятельное раздражения слизистой оболочки полости носа [Плужников М. С. и др., 1981]. Обязательное участие изменений иммунокомпетентной системы в патогенезе бронхиальной астмы долгое время считалось несомненным. Однако изменение реактивности клеток-мишеней и, прежде всего, тучных клеток походу респираторного тракта с выбросом биологически активных веществ (патохимическая фаза) и приступом удушья (патофизиологическая фаза) может возникнуть и без предшествующей иммунологической фазы. Вместе с тем рядом исследователей в основе патогенеза бронхиальной астмы у значительной части больных установлены измененные реакции иммунокомпетентной системы, протекающие по I, III и IV типам.

Аллергенами, вызывающими реакции I (анафилактического) типа и формирующими атопический механизм патогенеза бронхиальной астмы, являются пыльца растений, растительные и животные белки, грибы, возможно бактерии и лекарственные препараты. В патогенезе пылевой бронхиальной астмы также определенное значение имеют Е-глобулиновые реакции, а в 10% случаев выявляются иммунокомплексные реакции [Гургенидзе Г. В. и др., 1981.].

В качестве основных дефектов, приводящих к превращению защитной реакции по устранению ингалированных аэрополлютантов в аллергическую реакцию, протекающую по I (анафилактическому) типу, рассматривают дефицит секреторного IgA, возникающий из-за повторных респираторных инфекций в детстве, избыточный синтез режимов, повышенное сродство рецепторов тучных клеток к реагинам и чрезмерную, неадекватно стимулу, отвечаемость тучных клеток. Основную роль в возникновении В-зависимых Е-глобулиновых реакций отводят снижению влияния Т-супрессорной субпопуляции лимфоцитов, что приводит к ослаблению контроля за синтезом IgE и способствует его чрезмерной выработке. Наши сотрудники Ю. И. Зиборов и др. (1981г.) установили, что степень нарушения активности супрессорных клеток коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы.

В реакциях III типа — иммунокомплексных, происходящих в зоне избытка антигена с участием преципитирующих антител, могут участвовать экзогенные (микроорганизмы, пыль, ферменты, антибиотики и другие вещества) и эндогенные антигены. Инфекционное и (или) аллергическое воспаление, различные ирританты и другие факторы могут приводить к денатурализации тканей бронхов и легких с последующим формированием эндогенных аллергенов.

Расщепление иммунных комплексов, присутствующих в сыворотке крови больных бронхиальной астмой, позволило установить, что они в ряде случаев связаны с инфекционными антигенами (пневмококковым, стафилококковым, гемофильной палочки и стрептококковым), так как частота обнаружения бактериальных антигенов после воздействия цистеином возросла в среднем в 1,5 раза [Мовчан Н. С. и др., 1981г.]. В результате исследования в сыворотке крови иммунных комплексов, включающих антигены тканей легких, бронхов и плевры, были сделаны следующие выводы [Лаврова Т. Р. и др., 1981 г.]: иммунные комплексы выявляются в 21- 33% проб сыворотки крови больных бронхиальной астмой; корреляция частоты выявления иммунных комплексов с легочным антигеном и инфекцией свидетельствует о роли инфекции в тканевом повреждении и формировании иммунных комплексов; наибольшей биологической активностью в отношении системы комплемента обладают иммунные комплексы при аллергии к домашней пыли.

Участие механизмов сенсибилизации IV клеточного типа в патогенезе бронхиальной астмы многими авторами оспаривается. Вместе с тем ряд исследователей отводят этому типу реакций определенное место при аллергии к пыли, другим атопическим и инфекционным, прежде всего бактериальным, аллергенам [Гургенидзе Г. В. и др., 1981 г.; Каганов С. Ю. и др., 1981 г.].

Необходимо остановиться особо на роли инфекции в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы. Описаны вызванные инфекционными агентами сенсибилизация и аллергия, которые могут осуществляться различными иммунологическими механизмами [Kawakani J., 1979]: Продукты метаболизма бактерий, аспергилл и грибов могут вызывать реакции I (анафилактического) типа. Субстанции вирусов и бактерий, связанные с мембранами клеток, могут приводить к реакциям II (цитотоксического) типа. По III (иммунокомплексному) типу осуществляются аллергические реакции, вызванные компонентами грибов, аспергилл и вирусов. IV (клеточный) тип аллергических реакций может осуществляться при сенсибилизации микробактериями, вирусами, бактериями.

Увеличенное содержание IgE в крови больных так называемой нейссериальной астмой, возможно, объясняется особыми свойствами нейссерий, способных вызвать сенсибилизацию по немедленному типу [Федосеева В. Н. и др., 1981г.]. Высокие титры IgE антител к гемофильной палочке и пневмококку, обнаруженные почти у 1\3 больных бронхиальной астмой [Romain P. et al., 1980], подтверждают возможность сенсибилизации и аллергии к бактериям по I типу. Обсуждается, но пока не доказана возможность аутосенсибилизации с участием инфекционных агентов. Как одна из предпосылок к аутосенсибилизации приводится антигенная общность легочных тканевых и некоторых инфекционных агентов. Все приведенные выше данные свидетельствуют о сенсибилизации инфекционными факторами, но не доказывают наличия инфекционной аллергии. Отсутствие прямых доказательств дает возможность многим авторам отрицать аллергизирующее действие бактерий у больных бронхиальной астмой.

Не вызывает возражений объяснение патогенного действия инфекции на больных бронхиальной астмой с учетом неспецифических механизмов, к которым относятся нарушение под влиянием инфекционных агентов мукоцилиарного клиренса бронхов, повышение проницаемости слизистых оболочек органов дыхания, увеличение иммуногенности неинфекционных аллергенов и формирование измененной реактивности клеток-мишеней и эффекторных клеток [Чучалин А. Г. и др., 1981 г.]. Изменение реактивности может происходить под влиянием протеолитических и токсических факторов инфекционных агентов, которые способствуют изменению мембран клеток-мишеней и эффекторных клеток, способствуют освобождению тучными клетками биологически активных веществ и активизации системы комплемента. Кроме того, инфекционный процесс в бронхах и легких приводит к гиперкатехоламинемии, снижению чувствительности β-адренорецепторов и повышению чувствительности α-адренорецепторов эффекторных клеток [Жихарев С. С. и др., 1981 г.].

Таким образом, учитывая современный уровень развития иммунологии, правильнее бронхиальную астму, связанную с инфекцией, называть не инфекционно-аллергической, а инфекционно-зависимой, имея в виду различные, не только связанные с иммунокомпетентной системой, механизмы патогенного воздействия инфекционных агентов. Важно подчеркнуть, что, несмотря на различие во взглядах относительно механизмов действия инфекции на больных бронхиальной астмой, всеми авторами действие инфекционных агентов на больных бронхиальной астмой оценивается как отрицательное.

Наиболее изученными дисгормональными механизмами, приводящими к обструкции бронхов, являются глюкокортикостероидная недостаточность, гиперэстрогения и гипопрогестеронемия [Зубцовская Н. Н. и др., 1981 г.; Ландышев Ю. С., 1981 г.; Саперов В. Н., 1981 г.]. Первичная глюкокортикостероидная недостаточность у больных бронхиальной астмой возникает в связи с аллергическим повреждением коры надпочечников, из-за хронических инфекций и интоксикаций [Пыцкий В. И., 1981 г.]. Кроме того, к глюкокортикостероидной недостаточности может привести лечение глюкокортикоидными гормонами. Повышение активности транскортина и связанное с этим снижение уровня активного кортизола в плазме крови, а также нарастание кортизолорезистентности тканей и нарушение метаболизма кортизола в легких приводят к вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности [Трофимов В. И., 1977 г.].

Существенную роль в патогенезе бронхиальной астмы у женщин играют дизовариальные расстройства. По нашим данным, у 78,2% больных бронхиальной астмой женщин моложе 45 лет имеются различные нарушения функции яичников. У больных в предастматическом состоянии и при легком течении бронхиальной астмы имеется тенденция к повышению эстрогенов при недостатке прогестерона. При течении бронхиальной астмы средней тяжести и тяжелом на фоне выраженной эстрогении значительно снижен уровень прогестерона. Весьма вероятно, что глюкокортикостероидная недостаточность способствует формированию гиперреактивности тучных клеток, повышению уровня гистамина, снижению синтеза катехоламинов, активизации простагландинов, повышению тонуса гладких мышц бронхов, нарушению регуляции и стабилизации иммунокомпетентной системы и усилению активности воспаления в бронхах.

Гиперэстрогения способствует повышению активности транскортина и усилению вненадпочечниковой глюкокортикостероидной недостаточности, способствует повышению уровня гистамина, понижению активности β-рецепторов и повышению активности а-рецепторов клеток-мишеней и эффекторных клеток бронхов и легких. Гипопрогестеронемия способствует снижению синтеза АКТГ, понижает активность β-рецепторов и повышает активность а-рецепторов клеток-мишеней и эффекторных клеток. Эти патогенетические механизмы, изученные в основном в эксперименте, не могут считаться полностью доказанными и исчерпывающими проблему.

Многогранно участие изменений нервной системы в патогенезе бронхиальной астмы. В патогенетических механизмах бронхиальной астмы выражено взаимное влияние изменений функции нервной системы, мозгового вещества надпочечников и тучных клеток с выделяемыми ими биологически активными веществами. Так, гистамин оказывает действие на бронхомоторный тонус двояким путем: местно, на гладкие мышцы воздухоносных путей, вызывая их сокращение, и, стимулируя чувствительные рецепторы вагуса в воздухоносных путях, вызывает рефлекторную бронхоконстрикцию. Повреждение эпителия воздухоносных путей инфекционным и аллергическим воспалительным процессом, вирусами и аэрополлютантами повышает чувствительность расположенных в слизистой оболочке бронхов рецепторов блуждающих нервов. Обструкция, возникающая от воздействия холодного воздуха, ингаляции раздражающих газов и пылей, физической нагрузки, смеха, кашля и плача, вероятно, обусловлена бронхоспазмом через вирусный рефлекс из-за повышенной чувствительности измененного рецепторного аппарата бронхов.

Изучение влияния патологической импульсации из органов дыхания на состояние центральной нервной системы дало возможность М. В. Черноруцкому, П. К. Булатову и Л. Л. Васильеву (1953) разработать так называемый доминантный механизм патогенеза бронхиальной астмы. Согласно этим исследованиям патологические импульсы, возникающие в измененных воспалительным процессом органах дыхания, через интерорецепторный аппарат легких и бронхов поступают в центральную нервную систему, где формируется очаг застойного, парабиотического возбуждения по Н. Е. Введенскому. Путь патологических импульсов проходит через рефлекторную дугу: легкие (рецепторы легких и бронхов) — центральная нервная система — легкие (нервные окончания в мышцах, слизистых железах и сосудах бронхов). В состоянии парабиотического возбуждения у больных бронхиальной астмой находятся центры вегетативной нервной системы, регулирующие мышечный тонус и секрецию слизи железами бронхов, а также дыхательный центр.

К изменению бронхиального сопротивления у больных бронхиальной астмой могут приводить не только безусловные, но и условные рефлексы. Известно, что больные бронхиальной астмой, работая, совершают переходы, переезды по городу, постоянно фиксируют внимание на обстоятельствах, которые могут вызвать приступ удушья. Представление о возможности условнорефлекторного возникновения приступов бронхиальной астмы было подтверждено нашим сотрудником Д. Н. Хандожко, которому удалось в процессе гипносуггестивной терапии прекратить возникновение приступов бронхиальной астмы в ответ на запахи у 84,5% больных.

Не вызывает сомнения наличие у больных бронхиальной астмой изменений эмоциональной сферы, которые могут прогрессировать в процессе развития болезни. К ним относится в первую очередь появление тревожно-подавленного настроения, повышенной впечатлительности и страха перед возникновением приступов [Булатов П. К., 1965]. Предрасполагающими моментами и причинными факторами, определяющими нервно-психические изменения у больных бронхиальной астмой, являются психические травмы, конфликтная обстановка в семье, истощающая учебная и трудовая деятельность, расстройства в сексуальной сфере, ятрогения, особенности личности больного. Определенное значение могут иметь органические поражения нервной системы, травмы головного мозга, диэнцефальные и стволовые расстройства.

Описаны несколько механизмов и вариантов нервно-психических расстройств в патогенезе бронхиальной астмы: истероподобный, неврастеноподобный, ипохондрический и шунтовой механизмы, анозогностический, псевдонозогностический варианты. Чаще других отмечаются истероподобный и неврастеноподобный механизмы. Истероподобный механизм состоит в «условной приятности, желательности» проявлений бронхиальной астмы, в «бегстве в болезнь» от требований, предъявляемых больному окружающими. Неврастеноподобный механизм развития бронхиальной астмы формируется при наличии внутриличностного конфликта, сходного с таковым у больных неврастенией. Решается конфликт с помощью приступов удушья, которые можно рассматривать как психосоматическую защиту. При психастеническом (ипохондрическом) механизме развития заболевания больной воспитывается в семье с чрезвычайно внимательным, запугивающим больного отношением к различным его недомоганиям. В таких семьях имеется «культ болезни», в результате чего формируется тревожно-мнительная личность больного, склонного к ипохондрии.

Шунтовый механизм нервно-психических нарушений у больных бронхиальной астмой возникает в семьях с ненормальными отношениями между членами семьи. Возникновение приступа удушья во время ссоры между родителями или другими членами семьи переключает внимание окружающих больного лиц на оказание помощи больному члену семьи и гасит имевшийся перед этим конфликт. Анозогностический вариант реакции проявляется пренебрежительным отношением к болезни, а иногда и вообще к медицине и приводит к позднему обращению к врачу, запоздалой госпитализации, тяжелому течению болезни с частыми поступлениями в реанимационное отделение. При псевдоанозогпостическом варианте отношения к болезни больной, хотя и оценивает должным образом тяжесть своего заболевания, старается скрыть его от окружающих из-за боязни того, что знание окружающими больного людьми того, что он болен, может ухудшить отношение к нему близких в семье и сослуживцев на работе.

Анализируя патогенез бронхиальной астмы на клеточном уровне, нужно прежде всего остановиться на способности тучных клеток респираторного тракта продуцировать в избыточном, не адекватном задачам целесообразной защиты, количестве биологически активные вещества. Эта способность присуща тучным клеткам с измененной реактивностью, находящимся в состоянии «нестабильного метаболизма». Как указывалось выше, это состояние измененной реактивности тучных клеток может быть врожденным и приобретенным. Установлено, что в формировании нестабильного метаболизма тучных клеток принимают участие иммунологические механизмы. Реактивность тучных клеток бронхов может изменяться под воздействием инфекционных агентов, физических факторов, механических и химических ирритантов. Вероятно, глюкокортикостероидная недостаточность, дизовариальные расстройства и нервно-психические нарушения также участвуют в формировании нестабильного метаболизма тучных клеток бронхов больных бронхиальной астмой.

Иммунный механизм формирования нестабильного метаболизма тучных клеток связан с фиксацией на их поверхности IgE реагинов и присоединением к ним аллергена при аллергических реакциях по I (анафилактическому) типу. Этот процесс завершается выбросом биологически активных веществ: первичных, синтезированных до наступления реакции, и вторичных, синтез которых завершается или осуществляется после формирования иммунного комплекса (антиген и реагины) на поверхности клетки. К первичным медиаторам гиперчувствительности немедленного типа относятся гистамин, серотонин, эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, промежуточное вещество с эозинофильной активностью, нейтрофильный хемотаксический фактор, гепарин, N-ацетин-β-глюкозаминидаза, арилсульфатаза-А. К вторичным медиаторам немедленной гиперчувствительности относятся медленно реагирующее вещество анафилаксии, фактор, активирующий тромбоциты, липидный хемотаксический и липидный хемокинетический факторы.

Гистамин вызывает контрактуру гладких мышц, повышает проницаемость венозного участка капилляра, раздражает ирритантные рецепторы блуждающих нервов, через Н2-рецепторы тучных клеток стимулирует систему цАМФ и тормозит выброс из тучных клеток биологически активных веществ, в том числе гистамина. Серотонин действует как непосредственно на гладкие мышцы, так и увеличивает ответ на вызванные вагусом рефлексы. Медленно реагирующая субстанция анафилаксии вызывает длительное сокращение гладких мышц и, вероятно, угнетает мукоцилиарный транспорт содержимого бронхов. Нейтрофильный хемотаксический фактор анафилаксии привлекает в зону аллергической реакции нейтрофилы, которые участвуют в фагоцитозе и высвобождают лизосомальные энзимы, приводящие к выраженному воспалению. Факторы, активирующие тромбоциты, привлекают в зону аллергической реакции тромбоциты, которые участвуют в нарушении микроциркуляции и выделяют сильнодействующие химические соединения, такие как серотонин.

Эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии привлекает эозинофилы, которые участвуют в фагоцитозе и выделяют химические соединения, ингибирующие некоторые химические медиаторы гиперчувствительности немедленного типа: арилсульфатазу В, инактивирующую медленно реагирующую субстанцию анафилаксии, гистаминазу, инактивирующую гистамин, и фосфолиназу D, приводящую к ингибиции активирующих тромбоциты факторов. Таким образом, функциональная активность эозинофилов в основном направлена на ограничение аллергической реакции.

Наши знания о роли субклеточных механизмов в патогенезе бронхиальной астмы касаются главным образом сведений о путях формирования адренергического дисбаланса и его последствиях. Конечный итог воздействия ферментов, гормонов и других биологически активных веществ зависит от состояния рецепторного аппарата мембран и сложных внутриклеточных систем клеток бронхов и легких. К основным механизмам измененной реактивности бронхов на субклеточном уровне у больных бронхиальной астмой могут быть отнесены преобладание α-адренорецепции над β-адренорецепцией, преобладание внутриклеточной системы гуанилатциклаза — циклический гуанозинмонофосфат над системой аденилатциклаза — циклический аденозинмонофосфат, изменение уровня внутриклеточного фермента фосфодиэстеразы, усиленное поступление ионов кальция в клетку, нарушения внутриклеточного обмена системы простагландинов.

Адренергический дисбаланс может быть связан с врожденными и приобретенными изменениями. Внутриклеточные дефекты могут формироваться, усугубляться и клинически проявляться под воздействием вирусной инфекции, различных аллергенов, аэрополлютантов, в том числе металлической пыли, озона, гипоксии, ацидоза, избыточного применения симпатомиметиков, эндогенной гиперкатехоламинемии и других факторов [Ващенко Т. Б. и Поляк А. И., 1981 г.; Жихарев С. С. и др., 1981 г.; Алкут С. И. и др., 1981 г.]. При вирусной инфекции извращение системы адренорецептор — аденилатциклаза — фосфодиэстераза лимфоцитов больных бронхиальной астмой происходит преимущественно за счет снижения уровня фосфодиэстеразы [Жихарев С. С. и др., 1981г.].

У больных бронхиальной астмой с аллергией к пенициллину извращена адренореактивность лимфоцитов: возникает парадоксальная реакция лимфоцитов на адреналин – гликогенез вместо гликогенолиза. Эти данные свидетельствуют о тесной связи между аллергией к пенициллину и изменением адренореактивности [Минеев В. Н. и др., 1981г.]. При контакте аллергена с лимфоцитами больных атопической бронхиальной астмой активируется перекисное окисление липидов мембраны, что может приводить к изменению β-адренергического действия адреналина и способствовать секреции различных биологически активных веществ, в том числе и лимфокинов. Повышение биологического действия перекисного окисления липидов, возможно, в определенной степени зависит от уменьшения содержания церулоплазмина в крови, играющего роль «чистильщика» свободных радикалов [Жихарев С. С. и др., 1981 г.].

Возвращаясь к анализу патогенеза и клинического течения бронхиальной астмы на организме ином уровне, нужно отметить, что сочетание изменений различных систем организма, ведущих к обструкции бронхов у больных бронхиальной астмой, с соответствующей клинической и лабораторной симптоматикой позволяет выделить несколько патогенетических механизмов бронхиальной астмы.

К настоящему времени описано шесть механизмов патогенеза бронхиальной астмы: атопический, инфекционно-зависимый, аутоиммунный, дисгормональный, нервно-психический и связанный с выраженным адренергическим дисбалансом. Вероятно, целесообразно выделить еще один патогенетический механизм бронхиальной астмы, связанный с первично измененной реактивностью бронхов, При котором наличие нестабильного метаболизма и измененная реактивность клеток-мишеней и эффекторных клеток бронхов и легких приводит к возникновению приступов удушья под влиянием физической нагрузки, изменяющихся метеорологических условий, от вдыхания холодного воздуха, различных ирритантов и других факторов. У больных с этим патогенетическим механизмом бронхиальной астмы формирование нестабильного метаболизма клеток-мишеней и эффекторных клеток бронхов и легких первично не связано с изменениями иммунокомпетентной, эндокринной и нервной систем. У каждого больного можно установить наличие одного или сочетание нескольких патогенетических механизмов бронхиальной астмы и выделить основной для данного больного к моменту обследования механизм. В процессе длительного наблюдения удается констатировать смену ведущего патогенетического механизма болезни.