Поражение легких вследствие побочного действия лекарственных препаратов

plvpdlprepПод побочным действием лекарств понимают любые неблагоприятные изменения в состоянии больного, которые возникают при применении того или иного препарата в обычных терапевтических дозах и требуют либо специального лечения, либо отмены или уменьшения дозировки препарата, либо обусловливают повышенный риск в случае необходимости применения этого медикамента в будущем. Наиболее часто подобное действие лекарств возникает вследствие его индивидуальной непереносимости.

Можно выделить три механизма побочного действия лекарств:
1) генетически детерминированный,
2) токсический,
3) аллергический [Kilburn К. — В кн. Fishman А., 1980].

Примером генетически детерминированных расстройств может служить продолжительное апноэ (длительностью от 1 до 10 ч) после применения дитилина (в норме очень быстро гидролизирующегося и потому непродолжительно действующего миорелаксанта) вследствие врожденной неполноценности сывороточной холинэстеразы, инактивирующей этот медикамент.

Однако большее значение в возникновении побочных эффектов лекарств имеют токсический и аллергический механизмы. Они реализуются обычно на фоне основного заболевания и наступивших в связи с этим структурных и функциональных изменений в ряде систем организма, который становится более чувствительным к применяемым лекарственным средствам. Существенную роль при этом играют возникшие в результате основного заболевания изменения кислотно-основного состояния, обмена веществ, иммунологической реактивности, состояния печени и почек, эндокринной системы и др.

Имеют значение также пол и возраст больного, некоторые другие факторы. Известно, например, что побочное действие лекарств у женщин наблюдается заметно чаще, чем у мужчин; у пожилых лиц вдвое чаще, чем у молодых, вследствие повышенной потребности в приеме лекарств, уменьшения гломерулярного клиренса, снижения активности различных ферментов, возрастных нарушений обмена веществ и т. д. Хронический алкоголизм ведет к замедлению распада лекарственных препаратов, в результате чего у этих больных возрастает риск побочных эффектов медикаментов. Стрессовые ситуации при лечении кортикостероидами могут обусловливать особую предрасположенность больного к возникновению инфаркта миокарда и т. д.

Аллергический механизм лекарственной болезни в общих чертах сводится к тому, что под влиянием лекарств может происходить специфическая иммунологическая перестройка организма, чему способствуют перерывы в лечении, повторные курсы терапии одними и теми же средствами и пр. Лекарство, будучи гаптеном, связываясь в организме с белками, становится полным антигеном, на который организм вырабатывает соответствующие антитела. Их реакция между собой является основным звеном возникающей патологии.

Клинически синдромы побочного действия лекарств на дыхательную систему могут проявляться преимущественно:

  1. центральными нарушениями дыхания и расстройствами в деятельности дыхательных мышц;
  2. изменениями в трахеобронхиальном дереве;
  3. изменениями легочного кровообращения;
  4. изменениями в альвеолах и интерстиции легких;
  5. изменениями в дыхательном аппарате, обусловленными системными сосудистыми поражениями.

К первой группе нарушений следует относить угнетение дыхания центрального генеза (вплоть до его остановки), наступающее при применении наркотиков, снотворных и седативных препаратов либо вследствие гиперчувствительности к ним (например, у больных эмфиземой легких, бронхиальной астмой, страдающих дыхательной недостаточностью), либо при сочетанном назначении этих средств без учета наблюдаемого в определенных условиях их взаимопотенцирующего действия.

Нарушения дыхания могут наступать и за счет курареподобного действия некоторых медикаментов, вызывающих нервно-мышечный блок дыхательной мускулатуры. Известно, например, что эффект миорелаксантов усиливается при обеднении организма калием вследствие применения диуретических средств, при дыхательном ацидозе, при сочетании миорелаксантов с некоторыми антибиотиками (стрептомицином, неомицином, канамицином и др.). Впрочем, последние в определенных ситуациях могут вызывать подобные расстройства и при изолированном применении. Это, в частности, наблюдалось у больных миастенией при парентеральном введении стрептомицина, дегидрострептомицина, окситетрациклина, при назначении неомицина больным с почечной недостаточностью, при внутрибрюшинном введении этого антибиотика в конце оперативного вмешательства и в некоторых других случаях.

Вторая группа нарушений, связанных с побочным действием лекарств, характеризуется такими изменениями в воздухоносных путях, как гиперемия слизистой и заложенность носа (адренолитические препараты, ганглиоблокаторы, препараты раувольфии), сухость слизистой оболочки (парасимпатиколитики, антигистаминные средства), носовые кровотечения (антикоагулянты, цитостатические препараты, сульфаниламиды), отек, кандидамикоз гортани, вирилизация голоса (андрогены и анаболические стероиды).

Однако наиболее существенными являются обструктивные нарушения, обусловленные бронхоспазмом и повышенным продуцированием слизи бронхиальными железами. Эти нарушения возникают как следствие сенсибилизации организма к различным антибиотикам, прежде всего к бензилпенициллину. Они встречаются также при применении аспирина, бутадиона, сульфаниламидов (этазола, в частности), некоторых энзимов (трасилола, стрептокиназы, трипсина и химотрипсина), аминазина, дериватов морфия, препаратов йода, витаминов группы В.

Медикаментозные нарушения бронхиальной проходимости чаще наблюдаются у больных хроническим бронхитом и бронхиальной астмой, у которых вследствие гнперреактивности бронхов бронхоспазм может наступать немедленно уже при первом введении препарата. Однако при более или менее длительном применении этих средств подобные нарушения нередко развиваются в более поздние сроки в результате сенсибилизации, в том числе и у лиц, не страдавших в прошлом нарушениями бронхиальной проходимости. Возникает лекарственная бронхиальная астма, клиника которой аналогична клинике бронхиальной астмы любой другой этиологии. Ее особенностью может быть сочетание бронхоспазма с другими проявлениями лекарственной непереносимости: различными высыпаниями на коже, агранулоцитозом, гепатолиенальным синдромом и пр.

Ряд медикаментов и лечебно-диагностических манипуляций могут приводить к нарушениям легочного кровообращения (третья группа изменений), способствуя, в частности, легочным эмболиям и тромбозам. Такие эмболии описаны, например, у женщин, пользующихся современными пероральными противозачаточными средствами — производными прогестерона. Наблюдаются тромбоэмболии легочной артерии при лечении глюкокортикостероидами, диуретическими средствами при внезапном прекращении лечения антикоагулянтами, при проведении некоторых контрастных рентгенологических исследований. Патогенез этих осложнений разнообразен.

Тромбоэмболический эффект диуретиков связывают с их обезвоживающий действием, которое у сердечных больных усиливается изменениями факторов свертывания крови. Тромбоэмболии, возникающие при применении противозачаточных средств и кортикостероидов, объясняют увеличением в организме уровня биологически активного гидрокортизона, который, в свою очередь, вызывает повышение свертываемости крови. Легочные эмболии, отмечаемые при некоторых рентгенологических исследованиях, в частности при лимфографии, обусловлены чаще всего проникновением масляных контрастных веществ через грудной проток в венозное русло легких.

Более существенными по частоте и разнообразию возникающих патологических расстройств являются лекарственные изменения, наблюдаемые со стороны паренхимы легких (четвертая группа). К ним принадлежат лекарственный отек легких, лекарственные аллергические пневмонии, лекарственные легочные фиброзы и гранулематозы, плевриты, т. н. лекарственный туберкулез, вирусные и грибковые заболевания легких. Среди медикаментов, которые могут вызвать развитие легочного отека («острый синдром переполнения альвеол»), следует назвать аспирин и другие салицилаты, ртутные диуретики, ДОКСА, ингибиторы моноаминоксидазы, пенициллин, рубомицин и др.

Патогенез лекарственного отека легких является различным. Так, ДОКСА, будучи минералокортикоидом, вызывает в организме задержку хлористого натрия и воды, что приводит к гиперволемии, гипертензии и отекам, в том числе легочным. Отек легких при лечении пенициллином, ртутными диуретиками, ингибиторами моноаминоксидазы, по-видимому, является следствием гиперергической реакции; рубомицином — кардиотоксических нарушений. Медикаментозный отек, как правило, является быстротечным, клеточная реакция при нем (пролиферация альвеолоцитов) незначительна.

Лекарственные аллергические пневмонии вызывают аспирин, ПАСК, пенициллин, стрептомицин, сульфаниламиды, фурадонин, хлорпропамид, инсулин и др. Клинически такая пневмония обычно проявляется в виде эозинофильного инфильтрата Леффлера, чаще после второго и последующих лечебных курсов, проводимых перечисленными средствами. Однако имеются сведения о том, что антитела к пенициллину образуются уже через несколько часов после его применения и что симптомы заболевания могут появиться даже после первого курса лечения, а при втором и последующем — значительно усилиться. Прогноз аллергических лекарственных пневмоний обычно хороший: они, как правило, являются быстропроходящими, разрешаются полностью, без последующего пневмофиброза.

Лекарственные легочные фиброзы возникают при длительном применении медикаментозных средств: ганглиоблокаторов (бензогексоний, пентамин и др.), цитостатиков (миелосан, циклофосфамид, блеомицин, метотрексат), фурадонина и др. Так, при систематическом лечении гипертонии ганглиоблокаторами пневмофиброз может развиться спустя 10-12 месяца после назначения препарата, фурадонина — при приеме медикамента от 6 месяцев до 6 лет.

Лекарственные гранулематозы легких наблюдаются редко. Они описаны при лечении бутадионом, при введении в трахеобронхиальный тракт сульфойодола (смесь йодированного масла с сульфаниламидом) для проведения бронхографии. Наблюдались гранулематозы и при вдыхании талька детьми.

Лекарственные плевриты отмечаются обычно как сопутствующие заболевания при лекарственных аллергических пневмониях (особенно при лечении фурадонином), лекарственных пневмофиброзах и медикаментозном коллагенозе.

Так называемый лекарственный легочный туберкулез развивается после длительного применения глюкокортикоидов, цитостатиков и антилимфоцитарной сыворотки (например, для защиты пересаженных органов после трансплантации) вследствие возникающей иммуносупрессии и снижения резистентности к микобактериям.

Развитие иммуносупрессии под влиянием названных средств, а также неконтролируемое применение антибиотиков могут привести также к увеличению восприимчивости организма к возникновению инфекционных, вирусных и грибковых заболеваний легких, обусловленных эндогенной или экзогенной суперинфекцией. Результатом являются расширение спектра возбудителей, увеличение вероятности смешанной инфекции. Особенно неблагоприятным в этом отношении оказывается сочетание кортикостероидных и цитостатических препаратов с антибиотиками;(в первую очередь с тетрациклином), способствующее возникновению легочных микозов. Важное значение среди последних имеет развитие тяжелых кандидозов с распространенными поражениями и клиникой сепсиса, лечение которых подчас представляет сложную задачу.

Легочные синдромы при системных сосудистых поражениях (пятая группа) наблюдаются главным образом при системной красной волчанке, которая встречается при лечении больных новокаинамидом, изониазидом, ПАСК, дифенином, метилдопа, резерпином, 6-меркаптопурином, пенициллином, сульфаниламидами. У больных при этом развивается типичная для данного заболевания болваночная пневмония, а также возникают другие симптомы этого коллагеноза. Любопытно отметить, что за последние 10 лет только в одном Нью-Йорке зарегистрировано 54 случая подобного заболевания.

Клиническая картина перечисленных выше синдромов в большинстве случаев весьма сходна с таковой при патологических состояниях, обусловленных другими причинами. Это может в значительной мере затруднять их дифференциальную диагностику, особенно в тех случаях, когда имеется сочетание аллергической реакции с проявлениями основного заболевания, за осложнения которого подчас и принимают признаки лекарственной болезни. Для распознавания лекарственной непереносимости в подобных случаях самое главное помнить о возможности ее возникновения.

Из лабораторных методов определения лекарственной аллергии достаточно широкое распространение получил метод серологического исследования, в частности непрямая реакция гемагглютинации. К сожалению, кожные пробы (скарификационные и внутрикожные), практикуемые для диагностики неинфекционной атопической сенсибилизации, в данном случае малопригодны, так как сочетанные поражения легких и кожи, возникающие как проявление побочного действия лекарств, встречаются крайне редко. Так, в одном из последних американских руководств, в котором разбирается данная проблема [Fishman А., 1980], перечисляются в этом плане всего лишь 11 медикаментов почти из 150 препаратов, вызывающих патологические изменения в легких.

Использование же в качестве дополнительных критериев провокационных проб в большинстве случаев ненадежно, а нередко и небезопасно. Поэтому до настоящего времени наиболее признанным методом распознавания лекарственной болезни является тщательный клинический анализ каждого случая, подозрительного в этом отношении, при проведении которого особое значение имеет основательно собранный анамнез, специально направленный на выяснение возможных осложнений при приеме больным того или иного лекарства.

Профилактика нежелательных эффектов лекарственной терапии состоит в строго индивидуальном подборе медикаментов и их доз, по возможности ограничении сроков применения лекарств, исключении полипрагмазии. Так, например, известно, что нефропатии, связанные с употреблением анальгетиков, развиваются лишь после длительного приема препаратов, содержащих фенацетин; интерстициальные легочные фиброзы — при длительном применении бензогексония, фурадонина, цитостатиков. Показано, что у больных, получающих в стационаре одновременно от 6 до 10 различных препаратов, побочное действие лекарств можно ожидать в 7-10% наблюдений, порядка 20 медикаментов — уже у 40%. Большое значение в профилактике лекарственных поражений имеют анамнестические данные о применявшихся ранее медикаментах и реакциях на них.

Лечение. Единой схемы лечения, пригодной для всех случаев лекарственной болезни, не существует. Общими принципами лечения являются: отмена препарата, вызывающего симптомы болезни, и проведение мероприятий, направленных на его элиминацию из организма или нейтрализацию; назначение десенсибилизирующей терапии; проведение патогенетического лечения.